"Ми наче виграли в лотерею": як операція в утробі матері врятувала дитину від страшної хвороби

Передова терапія, завдяки якій плід, якому діагностували неврологічні вади, лікують ще в утробі матері, може врятувати багатьох дітей від рідкісної страшної хвороби.

Четверта вагітність Мішель Джонсон йшла за планом, поки лікар, який проводив їй планове УЗД на 20-му тижні, злегка напружився під час огляду її живота. Мішель пригадує, що він почав поводитися дуже дивно і ставити хаотичні запитання.

Через кілька днів їй зателефонував головний рентгенолог відділення. Із сумом у голосі він повідомив, що їй потрібно негайно звернутися до спеціаліста з гестаційної фетальної медицини, оскільки її дитина має рідкісне неврологічне захворювання - спіна біфіда, або розщілина хребта.

Захворювання, яке також має назву мієломенінгоцеле, виникає, коли спинний мозок, який починає розвиватися у дітей як трубка, що згортається, щоб огорнути собою центральну нервову систему, не з’єднується повністю. Як наслідок частина оголених нервів утворює невелику опуклість на хребті. Цей вроджений дефект нервової системи може призвести до когнітивних проблем, а також до хронічного порушення рухливості та паралічу нижньої частини тіла.

"Це було просто жахливо, - згадує Мішель з Портленда, штат Орегон, якій на той час було 35 років. - Я була шокована".

Щороку в США народжується близько 1400 дітей із розщілиною хребта. В Україні, за даними громадської організації "Сяйво духу", яка об'єднує батьків дітей з розщілиною хребта і гідроцефалією, у період з 2006 по 2022 рік такий діагноз встановили 1344 дітям у віці до одного року. Водночас за цей же період 91 дитина у віці до одного року з таким діагнозом померла.

Точна причина цього складного захворювання невідома, але вважають, що його спричинює поєднання генетичних факторів і факторів довкілля. Ризик появи захворювання підвищує недостатнє споживання фолієвої кислоти під час вагітності та вживання певних протисудомних препаратів, але наразі неясно, наскільки велику роль це відіграє.

Розщілину хребта зазвичай лікують протягом перших 24–48 годин після пологів: хірурги зашивають спинний мозок назад у тіло дитини, запобігаючи подальшому прогресуванню захворювання.

Однак коли Мішель зателефонувала, щоб записатися на прийом до спеціаліста, медсестра розповіла їй про нову програму в Каліфорнії, в межах якої дітей із розщілиною хребта лікують за допомогою стовбурових клітин, поки вони ще перебувають в утробі матері.

Їй повідомили, що якщо вона вирішить взяти участь у цій програмі, її дитина стане другою людиною в світі, яка отримає таке лікування. Мішель зрозуміла, що це шанс, який вона хоче дати своїй ненародженій дитині.

Процедура мала відбутися до 26-го тижня вагітності, тож для Мішель розпочалися справжні перегони обстежень, аналізів крові та співбесід.

За останні кілька десятиліть пренатальний скринінг на наявність неврологічних захворювань прогресував семимильними кроками. Технології, зокрема генетичний аналіз, нейровізуалізація та магнітно-резонансна томографія (МРТ), дозволяють лікарям зазирнути в нервову систему плода, що розвивається, й раніше та краще діагностувати у нього серйозні захворювання. Але попри такий прогрес досі лікарі мало що могли зробити з цими діагнозами, поки дитина не вийде з утроби матері. А значна частина важливого розвитку мозку відбувається задовго до народження дитини.

Тепер розвиток інноваційної внутрішньоутробної нейротерапії може змінити цю ситуацію. Зараз проводять кілька початкових випробувань як хірургічних, так і медикаментозних методів, які дозволять лікувати ці захворювання в немовлят ще до їхнього народження.

За словами Джеффрі Расса, дитячого невролога з Університету Дьюка, ми стоїмо на порозі абсолютно нового виміру терапії. Він нещодавно написав академічне есе, в якому називає внутрішньоутробне лікування "наступною віхою" у неврології.

Одним із таких передових методів лікування є клінічне випробування, схвалене американським Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA), яке лікує розщелину хребта внутрішньоутробно за допомогою плацентарних стовбурових клітин. Проєкт, відомий як CuRe Trial, став кульмінацією 25 років роботи фетальної хірургині Діани Лі Фармер з Каліфорнійського університету в Девісі.

У дуже складних випадках розщілини хребта стандартним лікуванням стали внутрішньоутробні операції, під час яких отвір у спинному мозку зашивають. Вони уповільнюють дегенерацію захворювання протягом вагітності та покращують стан пацієнтів більше, ніж операції після пологів.

Але новий проєкт Фармер має на меті зробити крок ще далі. Нова терапія передбачає заклеювання відкритої нервової труби спеціальним пластиром, засіяним стовбуровими клітинами з плаценти матері – так званими мезенхімальними стромальними клітинами, які отримують та культивують завдяки складному процесу протягом чотирьох днів. Ці клітини мають активізуватися та усувати пошкодження, наявні на момент встановлення діагнозу.

Ці стовбурові клітини "дуже розумні", каже Айдзюн Ван, біоінженер, який розробив цю технологію стовбурових клітин для дослідження CuRe.

"Вони можуть захистити нейрони від знищення під впливом довкілля", - каже він.

Проведення цього експерименту на ягнятах зі спіна біфіда показало, що після лікування вони могли вільно рухатися без будь-якої помітної інвалідності, тоді як без нього їхні задні лапи були б паралізовані. Такі самі результати вчені спостерігали, коли провели процедуру на бульдогах.

В операційній, де Мішель лише за день до закінчення 26-тижневого терміну вагітності стала другою людиною, якій зробили таку операцію, перебувало понад 30 медиків. На її животі зробили розріз, матку майже повністю вийняли з тіла, а плід підняли до отвору в матці. Це дозволило лікарям дістатися до грижі на крихітному хребті дитини та обережно наклеїти пластир зі стовбурових клітин. Для проведення операції лікарі використовували спеціальні мікроскопи, оскільки дитина була дуже маленькою.

Якби дитину - хлопчика, якого назвали Тобіасом, - не вилікували, він народився б із паралічем ніг. Однак 1 лютого 2022 року він народився за допомогою кесаревого розтину з вагою 3,5 кг, рухав ногами й ворушив пальцями на них.

"Таке відчуття, наче ми виграли в лотерею", - каже Мішель.

Тобіас має перебувати під наглядом лікарів до 30 місяців – його останній прийом відбудеться цього літа – після чого можна буде офіційно стверджувати про повну безпеку та ефективність процедури. Однак лікарі, ймовірно, продовжуватимуть спостерігати за ним, поки йому не виповниться принаймні п'ять років.

На момент написання статті ще 10 пацієнтів отримали лікування CuRe, і команда Фармер забезпечила фінансування у розмірі 15 мільйонів доларів США для ще 29 пацієнтів, сподіваючись лікувати близько 10 пацієнтів на рік. Лише у 2028 році команда Фармер зможе оцінити усі зібрані дані та підтвердити, чи може ця нова терапія стати стандартом для лікування дітей по всій країні.

"Я сподіваюся, що ми зможемо значно покращити результати лікування дітей із розщілиною хребта, - каже Фармер. - Але, як і в будь-якому хорошому науковому проєкті, коли ви відповідаєте на одне запитання, це відкриває двері для іншого питання".

Це передове наукове досягнення для анатомічних захворювань, які можна виправити хірургічним шляхом, каже Джеффрі Расс. Але ще одна сфера, де внутрішньоутробна терапія має потенціал змінити ситуацію, - неврологічні захворювання у новонароджених дітей, терапію яких можна проводити на молекулярному або генетичному рівні. Це "абсолютно нова концепція", яка "відкриє цілу нову сферу", каже Расс.

Його колеги з Університету Дьюка зробили внесок у розробку протоколу для першого в історії внутрішньоутробного лікування хвороби Помпе – ​​рідкісного генетичного захворювання, яке змушує клітини утримувати занадто багато складних цукрів, що призводить до неврологічних захворювань, проблем з диханням та серцем і м'язової слабкості. Більшість пацієнтів помирає протягом одного-двох років після народження.

Оскільки хворобу Помпе спричиняє відсутність ферменту під назвою кисла альфа-глюкозидаза, її зазвичай лікують за допомогою замісної ферментної терапії (ЗФТ), коли діти регулярно отримують ін’єкції ферменту. Однак, як і у випадку з розщілиною хребта, дані показали, що початок ЗФТ відразу після народження дитини може полегшити симптоми, але не може повністю зупинити прояв хвороби.

Тож коли у лютому 2021 року лікарі Оттавської лікарні в Онтаріо, Канада, провели дослідження ненародженій дівчинці на ім’я Айла Башир та виявили, що вона успадкувала ті самі гени, через які двом її сестрам Зарі та Сарі поставили діагноз Помпе після народження – вони знали, що потрібно діяти швидко. Зара і Сара померли у віці 29 і 8 місяців відповідно. Але завдяки внутрішньоутробному діагнозу Айли лікарі змогли провести втручання раніше.

24 березня 2021 року лікарі дали Айлі першу дозу ЗФТ - коли вона ще була в утробі матері на 24 тижні та п’яти днях вагітності. Вони ввели в пупкову вену рідку суміш, що містила копію відсутнього ферменту під назвою алглюкозидаза альфа. Такий підхід дозволяє виробленому ферменту проникати в кровотік плода, поки він ще розвивається. Це означає, що він не встигає сприйняти препарат як чужорідний для себе і не створює сильної імунної відповіді, яка може виникнути під час лікування після народження. Після цього Айлі зробили ще шість інфузій кожні два тижні. Вона народилася 22 червня 2021 року, й відтоді їй щотижня роблять ін’єкції ферментів.

"Айла - щаслива, рухлива трирічна дитина, яка пройшла усі етапи розвитку нервової системи", - каже Карен Фунг-Кі-Фунг, спеціалістка з лікування матері та плода в лікарні Оттави, яка її лікувала.

Подібно до Тобіаса, лікарі продовжуватимуть спостерігати за Айлою щонайменше п’ять років, щоб стежити за прогресуванням захворювання, оскільки терапія не повністю запобігає незворотному пошкодженню органів. Але історія Айли прокладає шлях до створення допологових медичних процедур, які можуть допомогти лікувати подібні розлади за допомогою простої ін’єкції.

"Ми сподівалися змінити парадигму щодо того, коли можна лікувати генетичне захворювання", - каже Тіппі Маккензі, одна з фетальних хірургів Каліфорнійського університету в Сан-Франциско, яка керувала розробкою протоколу, який використали для лікування Айли.

Зараз існує кілька методів лікування новонароджених, які потенційно можна використовувати й під час внутрішньоутробної фази, каже Маккензі. Вона започаткувала п’ятирічні клінічні випробування для 10 пацієнтів у Каліфорнії, щоб офіційно схвалити внутрішньоутробну ЗФТ для лікування хвороби Помпе та інших рідкісних захворювань, таких як нейронопатична хвороба Гоше, мукополісахаридоз і хвороба Вольмана.

Двох немовлят із мукополісахаридозом уже лікували в рамках випробування з позитивними результатами, каже Маккензі. Вони продовжують залучати до випробування нових пацієнтів, зокрема іноземних.

Розробка фетального лікування подібних станів також допоможе підвищити обізнаність про необхідність тестування на генетичні захворювання під час вагітності, каже Маккензі. "Діагноз і лікування - я називаю їх їнь і янь - йдуть пліч-о-пліч", - каже вона.

І хоча ЗФТ є найменш інвазивним типом лікування генетичних розладів - однак вимагає багаторазових доз протягом життя пацієнта - цей новий метод можна адаптувати для проведення інших терапій - зокрема для редагування ДНК ненародженої дитини для видалення дефектного гена або заміни відсутнього.

Робота Маккензі "закладає основу для цих видів прогресивної терапії в майбутньому", каже Вільям Перанто, професор хірургії в Дитячій лікарні Філадельфії.

"Якщо ці випробування зможуть продемонструвати переваги лікування захворювань до народження за допомогою замісної ферментної терапії, тоді очевидним наступним питанням стане більш визначальна терапія, як-от внутрішньоутробне редагування генів".

Під час низки новаторських експериментів Перанто використав техніку редагування геному Crispr, щоб редагувати генетичний код кількох мишей, які ще перебувають у утробі матері, щоб вилікувати їх від генетичного захворювання шкіри, генетичного захворювання легенів і генетичного метаболічного розладу, що впливає на печінку гризунів.

На питання про те, скільки часу мине до проведення редагування генів на людях, дуже складно відповісти, каже Перанто - "це завжди займає більше часу, ніж ми хочемо або очікуємо". Можливо, йдеться про п'ять-десять років. "Залишається просто виконувати свою роботу", - каже він.

Оскільки ці випробування набирають обертів, вкрай важливо розглянути етичні та практичні наслідки таких досягнень.

"Ми маємо почати з конкретних прикладів, де очевидно, що переваги переважають ризики", - каже Расс. Звісно, що не всі захворювання можна і потрібно лікувати за допомогою стовбурових клітин, заміни ферментів і технології редагування генів до народження.

Зараз занадто рано говорити про довгострокові наслідки цих внутрішньоутробних методів лікування. Більшість пацієнтів, що брали у них участь, досі є немовлятами або дуже маленькими дітьми. Ми також досі не маємо довгострокових даних щодо дорослих пацієнтів, які зараз проходять терапію редагування генів.

Тож хоча операції та хімічні методи лікування, подібні до розроблених Фармер і Маккензі, здебільшого є короткочасними процедурами, після того, як лікарі відредагують генетичний код ненародженої дитини, ці зміни та їхні наслідки залишаться з нею назавжди.

Важливо також те, що внутрішньоутробна терапія є унікальною процедурою з подвійним ризиком і ставками, оскільки вона стосується і матері, і її ненародженої дитини, каже Расс: "Ви лікуєте не лише одного пацієнта, ви лікуєте двох"..

Сім'я Мішель Джонсон повернулася до Каліфорнії через рік після процедури. Вона познайомилася з іншими матерями, які брали участь у дослідженні CuRe, а персонал лікарні приніс Тобіасу торт зі свічками на святкування його першого дня народження.

"Це було справді щось особливе, - каже Мішель. - Коло для них зробило повний оберт, щоб вони змогли побачити всю роботу, яку вони роблять, і зустрітися з цією диво-дитиною та побачити, який він здоровий і щасливий".

На момент написання статті Тобіас уже відсвяткував свій другий день народження і навчився ходити.